Аннотация:
Введение. Бромдигидрохлорфенилбензодиазепин (Феназепам®) используется в терапии тревожных расстройств у больных с алкогольной зависимостью. Однако терапия феназепамом нередко оказывается неэффективной, а у части пациентов развиваются дозозависимые нежелательные лекарственные реакции (НЛР): выраженная седация, головокружение, головная боль, диспепсия, падения и др., что снижает эффективность терапии данной категории больных. Несмотря на популярность феназепама в качестве анксиолитического лекарственного средства, в настоящее время отсутствуют точные данные о его биотрансформации, а также о влиянии полиморфизма того или иного гена на эффективность и безопасность бромдигидрохлорфенилбензодиазепина у пациентов.
Цель. Изучение влияния активности CYP3A на показатели эффективности и безопасности феназепама у пациентов с тревожными расстройствами, коморбидными с алкогольной зависимостью, с целью выработки алгоритмов оптимизации терапии феназепамом для снижения риска фармакорезистентности и развития дозозависимых НЛР.
Методы. Исследование проведено на 175 русских пациентах, страдающих алкогольной зависимостью. Пациенты с целью терапии тревожного расстройства в течение 5 дней получали бромдигидрохлорфенилбензодиазепин (Феназепам®) в таблетированной форме в дозировке 4,0 [2,0; 6,0] мг/сут. Генотипирование производилось методом полимеразной цепной реакции в режиме реального времени с аллельспецифической гибридизацией. Оценка эффективности и безопасности осуществлялась с помощью психометрических шкал и шкал оценки выраженности НЛР: Пенсильванской шкалы патологического влечения, визуально-аналоговой шкалы оценки влечения к алкоголю, шкалы общего клинического впечатления, госпитальной шкалы тревоги и депрессии, шкалы тревоги Гамильтона, шкалы оценки побочного действия. Оценку активности изоферментов подсемейства CYP3A проводили с использованием метода высокоэффективной жидкостной хроматографии с масс-спектрометрией (ВЭЖХ с МС/МС) по содержанию в моче эндогенного субстрата данного изофермента и его метаболита – отношение 6-b-гидроксикортизол (6-b-HC)/кортизол.
Результаты. Была получена статистически значимая слабая обратная корреляция между уровнем метаболического отношения и показателем эффективности (для шкалы тревоги Гамильтона HAMA r = – 0,399, p < 0,05). Связь с разницей по шкале UKU отсутствовала (r = 0,04, p > 0,05). Также были получены статистически значимые различия в показателе эффективности у пациентов с разными генотипами по CYP3A5 6986A>G на 3-й день: (GG) 4,0 [3,0; 5,2], (GA) 6,0 [5,0; 7,0], p<0,001, и на 5-й день: (GG) 3,0 [1,0; 4,0], (GA) 5,0 [4,0; 6,0], p<0,001. Баллы по шкале UKU, с помощью которой оценивалась безопасность, также различались: на 3-й день – (GG) 4,0 [3,0; 4,0], (GA) 3,0 [2,0; 3,0], p<0,001, на 5-й день – (GG) 9,0 [9,0; 10,0], (GA) 6,0 [6,0; 7,0], p<0,001.
Заключение. Таким образом, было продемонстрировано влияние активности CYP3A, оцененной по отношению концентраций эндогенного субстрата кортизола и его метаболита – 6-бета-гидроксикортизола, на показатель эффективности терапии феназепамом. Данное влияние было также показано с использованием результатов генотипирования. Это необходимо учитывать при назначении феназепама таким пациентам с целью снижения риска фармакорезистентности.
DOI: 10.25557/1682-8313.2018.11.28-36
Ключевые слова:
фармакогенетика, бензодиазепины, бромдигидрохлорбензодиазепин, феназепам, биотрансформация, персонализированная медицина, CYP3A