Аннотация:
Введение. Диазепам является одним из наиболее часто назначаемых транквилизаторов при лечении синдрома отмены алкоголя, протекающего с аффектом тревоги, страха и эмоциональной напряжённости. Однако терапия диазепамом нередко оказывается неэффективной, а у части пациентов развиваются дозозависимые нежелательные лекарственные реакции (НЛР): головокружение, сонливость, замедление реакции, снижение психической и двигательной активности, мышечная слабость, атаксия, диспепсия и др., что снижает эффективность терапии данной категории больных. Несмотря на популярность диазепама в качестве седативного и анксиолитического лекарственного средства, в настоящее время отсутствуют точные данные о влиянии полиморфизма того или иного гена на эффективность и безопасность терапии диазепамом.
Цель: изучение влияния активности изоферментов подсемейства CYP3A на показатели эффективности и безопасности диазепама у пациентов с синдромом отмены алкоголя, с целью выработки алгоритмов оптимизации терапии диазепамом для снижения риска развития дозозависимых НЛР и фармакорезистентности.
Методы. Исследование проведено на 30 русских пациентах мужского пола с установленным диагнозом синдрома отмены алкоголя. Пациенты с целью терапии аффекта тревоги, страха и эмоциональной напряжённости в рамках синдрома отмены алкоголя получали в течение 5 дней диазепам в форме раствора для внутримышечных и внутривенных инъекций в дозировке 30 мг/сут. Генотипирование производилось методом полимеразной цепной реакции в режиме реального времени с аллельспецифической гибридизацией. Оценка эффективности и безопасности осуществлялась с помощью психометрических шкал и шкал оценки выраженности НЛР: международной шкалы оценки тяжести синдрома отмены алкоголя "CIWA-Ar", визуально-аналоговой шкалы оценки влечения к алкоголю, шкалы оценки побочного действия. Оценку активности изоферментов подсемейства CYP3A проводили с использованием метода высокоэффективной жидкостной хроматографии с масс-спектрометрией (ВЭЖХ с МС/МС) по содержанию в моче эндогенного субстрата данного изофермента и его метаболита – отношение 6-бетигидроксикортизол (6-β-HC) / кортизол.
Результаты. Были установлены различия в показателе эффективности терапии у пациентов с разными генотипами CYP3A4 по полиморфному маркеру C>T intron 6 (rs35599367): (CC) – 9,0 [-13,0; – 5,0], (CT+TT) – 13,5 [-15,0; – 10,0], p=0,014. Баллы по шкале UKU, с помощью которой оценивалась безопасность, также различались: (CC) 7,5 [6,0; 11,0], (CT+TT) 11,0 [8,0; 12,0], p=0,003. Данные генотипирования частично подтверждаются результатами фенотипирования, учитывающего возможные отклонения в активности изоферментов подсемейства CYP3A, оцененной по отношению концентраций эндогенных субстратов данных изоферментов и их метаболитов, ввиду наличия сопутствующих поражений печени у пациентов.
Заключение. Таким образом, было продемонстрировано влияние активности CYP3A, оцененной по отношению концентраций эндогенного субстрата кортизола и его метаболита – 6-бета-гидроксикортизола, на показатель эффективности терапии диазепамом. Данное влияние было также показано с использованием результатов генотипирования. Это необходимо учитывать при назначении данного ЛС таким пациентам с целью снижения риска фармакорезистентности.
Ключевые слова:
фармакогенетика, бензодиазепины, диазепам, биотрансформация, персонализированная медицина, CYP3A, синдром отмены алкоголя.
doi:
10.25557/1682-8313.2019.09.16-24