Аннотация:
Введение. Диазепам является одним из наиболее часто назначаемых транквилизаторов при лечении синдрома отмены алкоголя, протекающего с аффектом тревоги, страха и эмоциональной напряжённости. Однако терапия диазепамом нередко оказывается неэффективной, а у части пациентов развиваются дозозависимые нежелательные лекарственные реакции (НЛР): головокружение, сонливость, замедление реакции, снижение психической и двигательной активности, мышечная слабость, атаксия, диспепсия и др., что снижает эффективность терапии данной категории больных. По результатам ранее проведённых исследований было показано, что в метаболизме диазепама принимает участие изофермент CYP2C19, активность которого в высокой степени зависит от полиморфизма кодирующего его гена. Цель: изучение влияния полиморфизма гена CYP2C19 на уровень плазменной концентрации диазепама, а также на профили его эффективности и безопасности у пациентов с синдромом отмены алкоголя. Методы. Исследование проведено на 35 русских пациентах мужского пола с установленным диагнозом синдрома отмены алкоголя. Пациенты с целью терапии аффекта тревоги, страха и эмоциональной напряжённости в рамках синдрома отмены алкоголя получали в течение 5 дней диазепам в форме раствора для внутримышечных и внутривенных инъекций в дозировке 30 мг/сут. Генотипирование производилось методом полимеразной цепной реакции в режиме реального времени с аллельспецифической гибридизацией. Оценка эффективности и безопасности осуществлялась с помощью психометрических шкал и шкал оценки выраженности НЛР: международной шкалы оценки тяжести синдрома отмены алкоголя "CIWA-Ar", визуально-аналоговой шкалы оценки влечения к алкоголю, шкалы оценки побочного действия. Терапевтический лекарственный мониторинг (ТЛМ) проводился с использованием ВЭЖХ-МС/МС. Результаты. Установлены статистически значимые различия в показателе эффективности терапии у пациентов с разными генотипами по полиморфному маркеру – 806C>T гена CYP2C19: (CC) – 12,0 [-15,0; – 8,0], (CT+TT) – 7,0 [-14,0; – 5,0], p=0,001. В показателях оценки безопасности терапии статистически значимая разница не была получена – баллы по шкале UKU: (CC) 8,0 [6,0; 12,0], (CT+TT) 6,0 [6,0; 12,0], p=0,006. Анализ результатов ТЛМ показал наличие статистически значимой разницы в значениях равновесной концентрации диазепама в плазме крови: (CC) 250,70 [213,34; 308,53], (CT+TT) 89,12 [53,26; 178,07], p = 0,002. Заключение. Таким образом, в исследовании на группе из 35 пациентов с синдромом отмены алкоголя, было продемонстрировано влияние полиморфизма – 806C>T гена CYP2C19 (rs12248560) на профиль клинической эффективности и безопасности диазепама. Кроме того, показано наличие статистически значимой разницы в уровне равновесной плазменной концентрации диазепама у носителей разных генотипов по данному полиморфному маркеру.
Ключевые слова:
ФАРМАКОГЕНЕТИКА, БЕНЗОДИАЗЕПИНЫ, ДИАЗЕПАМ, БИОТРАНСФОРМАЦИЯ, ПЕРСОНАЛИЗИРОВАННАЯ МЕДИЦИНА, CYP2C19, СИНДРОМ ОТМЕНЫ АЛКОГОЛЯ, PHARMACOGENETICS, BENZODIAZEPINES, DIAZEPAM, BIOTRANSFORMATION, PERSONALIZED MEDICINE, ALCOHOL WITHDRAWAL SYNDROME
doi:
10.25557/1682-8313.2020.04.35-42